慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia，CLL）是一种主要发生在中老年人群的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，其总体发病率因社会老龄化程度的加深呈增高趋势。在过去的20年里，CLL的治疗选择不断增加，治疗理念和临床实践正在快速发生变化，患者的生存时间和无进展生存时间不断得到延长。同时，由于CLL的惰性特征和高发于老年人的特点，相比其他恶性肿瘤，CLL新药临床试验在设计和执行中需要更加关注患者的治疗目标和需求，以在保持和改善患者生活质量与传统抗肿瘤治疗理念之间达到平衡。为进一步明确技术标准，使CLL适应症的新药研发人员更准确地把握疾病特征，并推动以患者为核心的新药研发理念，在临床试验设计和执行过程中更深入地关注和了解患者的需求，我中心组织起草了《慢性淋巴细胞白血病新药临床研发技术指导原则》，经中心内部讨论，并征求部分专家意见，现形成征求意见稿。
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国家药品监督管理局药品审评中心
2022 juin 20 juin
一、概述
慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia，CLL）是一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征，目前仍为不可治愈的疾病。该疾病主要发生在中老年人群，中位发病年龄超过70周岁[1,2]，随着社会老龄化程度加深，慢性淋巴细胞白血病的发病率呈增高趋势。CLL患者的中位生存期可达10年，但不同患者的预后具有高度异质性，其相对隐匿和惰性的疾病特征使得治疗时机非常重要；与此同时，该疾病高发于老年人群，又进一步增加了治疗方案选择的复杂性[3]。在过去的20年里，CLL的治疗选择不断增加，从最初的单纯化疗为主进入免疫化疗时代，近几年更是随着各种低毒的小分子口服靶向药物不断出现，去化疗方案逐渐成为优选方案。选择CLL治疗方案时，患者的基础条件、耐受性和治疗意向会对可实现的治疗目标产生非常大的影响，也给新药研发过程中临床试验的设计和执行带来挑战。针对疾病进展呈现惰性特征，高发于耐受性相对较差、合并症较多的老年人的CLL，如何在疾病管理过程中实现改善患者生活质量与传统抗肿瘤治疗理念之间的平衡，是新药研发中必须关注的问题。本技术指导原则将立足于当前的临床实践，结合近年来新药研发的经验和挑战，就CLL新药临床研究如何在设计和执行过程中充分考虑疾病特征和患者需求提出观点。小淋巴细胞淋巴瘤（Small lymphocytic leukemia，SLL）与CLL是同一疾病的不同表现，但确诊必须依赖病理组织学及免疫组化检查。除LuganoⅠ期SLL采用局部放疗外，其他治疗指征和治疗选择与CLL相同。因此本技术指导原则除诊断、疗效评价标准等临床上存在差别的内容外，其他内容同样适用于SLL。本技术指导原则中的观点和建议仅代表药品审评机构现阶段的考虑，部分内容可能随着临床实践的变化不再适用，供药物研发的申请人和研究者参考，不具有强制性的法律约束力。应用本技术指导原则时，还请同时参考国际人用药品注册技术协调会（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。
二、基于疾特征的临床研究特殊考虑
（一）治疗指征的确定
多数CLL患者在确诊时仅有实验室检查异常而没有临床症状，患者的生活质量不受疾病直接影响，呈现出典型的隐匿和惰性特征。当前的临床共识是：“非活动性”（如无症状或疾病分期级别较低）的CLL患者不需要立刻接受治疗，标准处理方案（standardofcare，SOC）为随访观察，早期干预并不能改善这部分患者的长期生存[2]。原则上，CLL新药临床试验应以具有治疗需求，即存在治疗指征的患者为研究人群，方案中应该明确定义“治疗指征”。境内外临床实践对“治疗指征”的定义基本一致，具体表述上略有不同，在开展国际多中心临床试验时应注意协调。疾病复发并非开始后续治疗的充分条件，在复发人群中开展临床试验也应该确定患者具有“治疗指征”。如果某一创新药希望开展CLL早期干预的临床试验（即纳入无常规“治疗指征”的患者），需要非常谨慎。按照一般的抗肿瘤药研发规律，应至少先在具有“治疗指征”的患者人群中完成概念验证，再考虑将研究人群拓宽至无“治疗指征”的患者，且积极与药审中心沟通交流。需要指出的是，即使通过早期干预推迟了无“治疗指征”患者进入下一阶段治疗的时间（例如延长了无事件生存期），也不代表早期干预对患者整个CLL病程的管理是有利的。
（二）治疗目标的选择
一般而言，肿瘤的治疗过程中，降低治疗强度可能直接影响疾病的治愈率或缓解率，并影响对无进展生存期和/或总生存期的改善。但高强度的治疗也可能带来更多的治疗相关毒性，造成不耐受者早期停药，或者对器官功能带来不可逆的损害影响患者长期生活质量，甚至增加非进展性死亡风险。CLL患者中相当一部分为≥75周岁的高龄患者，患病年龄已经接近整体人群的平均预期寿命，患者从温和的治疗方案中可能获得比年轻患者更有意义的临床获益，治疗毒性则更容易对其生活质量和长期生存造成无法挽回的损失。因此，启动某一新药在CLL人群中的临床试验时，应结合药物的机制和潜在毒性，对目标人群进行预判，例如细胞毒性药物选择年龄＜65周岁或治疗目标为通过深度缓解延缓疾病进展的患者，而低毒性可长期维持治疗的靶向药物或治疗方案则可选择身体状态欠佳或以改善预期寿命期间生活质量为治疗目标的老年患者。
（三）治疗人群的分层
确定治疗指征和治疗目标后，需根据患者的一般情况、生物学特征和治疗目标进行分层治疗。具有某些生物学特征（例如del 17p、TP53突变）的患者通常对化疗反应不佳而对新的治疗手段有更大的临床需求。CLL患者多为70周岁以上的老年人，临床实践中影响治疗决策的因素较多，为了提高临床试验筛查受试者的可操作性，应在入组前结合患者的年龄和健康状态评估结果判断患者大致属于哪个治疗分层。虽然年龄不是决定患者身体状态的唯一因素，但年龄增长使个体对治疗的耐受程度呈现下降趋势，且与更多的合并症、器官功能受损、认知障碍存在相关性。各国对“老年”的定义有所不同[4]，但CLL的治疗中一般认为年龄＜65周岁[3]代表对高强度治疗具有相对良好的耐受能力，且对深度或持久缓解的治疗需求更大，而≥65周岁的患者需要根据其身体状态来选择治疗方案。如何综合判断患者的身体健康状态，在血液系统恶性肿瘤中仍然存在需要探索的空间，借助合适的老年人健康评估工具是判断患者身体状态的常用手段，老年疾病累计评分法（cumulative illness rating scale for geriatrics，CIRS-G）是CLL临床试验中较为常用的评估工具[1, 5]，但是这些已经在西方人群中与死亡、残疾或住院等重要事件之间有良好相关性的工具，在中国人群中多数缺乏科学严谨的验证研究。
（四）其他考虑
应提供与之年龄特点相称的知情同意书，必要时应该同时提供需监护人签署的知情同意书。
三、剂量探索
抗肿瘤创新药的早期研究（尤其剂量递增阶段）通常会选择相对年轻或体力状况评分较好的患者/健康志愿者进行剂量探索，在以CLL为目标适应症时就可能导致基于早期研究所确定的给药剂量或方案并不适用于所有患者（尤其高龄患者或体能状态差者），年轻患者的耐受性及治疗反应可能与老年患者存在差异。首先，应根据药物机制选择剂量探索的整体方向和策略，例如细胞毒性药物仍然可以采用抗肿瘤新药传统的以剂量限制毒性为指标确定最大耐受剂量的策略，因为理论上这类药物的疗效随着暴露增加而增加；对于具有与药效相关性良好的生物标志物的靶向药物，可以根据剂量递增过程中的暴露-效应关系分析结果，选择药效学指标进入平台期前的给药剂量作为扩展剂量或II期推荐剂量（RP2D），减少无增效的过度暴露。其次，根据确定扩展剂量或后期研究剂量的具体方法，并结合前期研究所纳入受试者的整体特征，分析是否需要在高龄患者中进一步开展相对较低剂量方案的探索性研究，以及是否需要根据不同人群的治疗目标调整给药剂量。剂量探索或扩展过程中应充分考虑不同人群的耐受性特征和/或治疗目标，并且在临床研究阶段纳入足够比例的老年患者（关注≥75周岁者的高龄患者）以分析和确定年龄/基础状况对药代动力学、耐受性和药效学的影响。应关注针对药物治疗毒性的剂量调整策略，是采用暂停用药还是降低剂量更有助于取得长期治疗获益。给药时长的合理性也应该是探索阶段需要重点关注的问题之一。一般而言，细胞毒性药物常采用有限周期的冲击式治疗策略，而近年来研发成功的小分子口服靶向药物常采用长期持续治疗策略。但是，在实现缓解（尤其是完全缓解）后维持原有剂量和频率继续治疗的获益存在争议，尤其是脏器功能较脆弱合并用药较多的高龄患者，临床研究期间应对停药可能性以及停药时机进行探索。老年患者合并肝肾功能损伤者比例高，骨髓代偿能力相对较弱，存在基础疾病（例如高血压、糖尿病、心肺疾病）并且需要服用其他药物治疗的可能性大，因此应该尽早开展肝肾功能对药代动力学影响、药物相互作用相关研究，更加积极地关注药物对心脏电生理学的影响。在早期研究中，在预判不会带来额外治疗风险的前提下，可以适当放宽对受试者肝肾功能、骨髓功能、心肺功能的限制，使入组的患者更能代表真实世界的CLL患者特征。
四、有效性终点
CLL est responsable de la LLC.关指标和症状终点等，遵循抗肿瘤药物临床试验终点的一般原则和定义[6]。
（一）缓解或进展
临床上通过评价肿瘤负荷的变化和骨髓造血功能的恢复情况判断疾病是否发生缓解或进展，应采用临床实践中广泛应用且有充分循证依据支持的评价标准，具体判断标准不在本技术指导原则中赘述。境内外常用的疗效评价标准存在差异，在开展国际多中心临床试验时应该注意协调[3, 7]。在新靶点药物研发过程中，可能会出现常规的疗效评估标准不适用的情形，应该从早期临床试验起密切观察这些新现象的临床意义，分析新的治疗反应类型对无进展生存时间或生存时间可能产生何种影响。缓解持续时间短于6个月的缓解被认为不具有临床意义[7]。完全缓解（Complete Remission，CR）：当淋巴结、肝脾、外周血检查结果和临床症状提示患者可能CR时，应该实施骨髓穿刺或活检进行确认。如果患者除骨髓造血功能外，其他症状、体征和检查结果（包括骨髓穿刺或活检）都符合CR，并且可确认贫血、血小板降低或中性粒细胞减少与CLL无关，可以被诊断为不完全CR（CRi）。临床试验中，应该对评价为CRi的患者转归进行严密随访，而不是简单将其与CR者合并。临床试验中，应该采用淋巴结、脾脏和/或肝脏的CT检测结果作为疾病缓解的判断依据。部分缓解（Partial Remission，PR）：外周血淋巴细胞绝对值及其相对基线的变化情况通常是判断CLL患者发生缓解或进展的重要指标之一，但是部分靶向治疗药物在治疗初期出现单纯的淋巴细胞升高，继续治疗后淋巴细胞逐渐恢复正常。疗效评价标准针对这种情形进行了修正，单纯的淋巴细胞升高不作为疾病进展的依据，其他指标达到部分缓解标准时被评价为伴淋巴细胞升高的部分缓解（PR-L）。在临床试验中，应该对评价为PR-L的患者转归进行严密随访，这些患者可以在出现其他进展依据前不被评价为疾病进展，但也不能简单地将其与PR患者进行合并，尤其应对“进行性淋巴细胞增多”是患者唯一治疗指征且被判断为PR-L的患者加以关注。在与历史数据进行对照时，不应该将PR-L计入ORR进行比较。疾病进展（Progressif maladie，PD）：在PD标准中，血小板和血红蛋白下降应除外治疗毒性和自身免Le CLL est également connu sous le nom de CLL.微量残留病（Minimal residual disease，MRD）：对于达到CR的患者，应该考虑进行MRD检测以进一步评价缓解深度，鼓励申请人在临床试验中探索MRD在预后判断和治疗方案优化（例如停药指导）方面的价值。流式细胞术、聚合酶链式反应（PCR）是较为成熟的MRD检测方法，也可以采用二代DNA测序技术（NGS），检测方法的敏感度应该足以检测到10,000个白细胞中的1个CLL细胞（MRD＜10-4或0.01%）。MRD检测的取材可以是骨髓和外周血，但两种取材的检测结果存在差异，有研究表明骨髓中不可检出MRD（uMRD）相比外周血uMRD是更好的预后指标[8]，但外周血取材更加便利且创伤性更小。建议根据临床试验中具体的试验药物、MRD检测的目的和患者人群的治疗目标，合理选择MRD检测的标本取材和检测时间点，并在研究方案中预先规定。在计算uMRD率时，应以所有接受治疗者而非达到CR者作为分析集。
（二）时间相关指标
无进展生存期（Progression-free survival，PFS）：定义为从首次接受治疗之日（随机对照研究中为随机之日）至疾病进展的首个症状或体征变化出现之日或任何原因导致的死亡之日（以最早发生的事件为准）的时间。无事件生存期（Event-free survival，EFS）：定义为从首次接受治疗之日（随机对照研究中为随机之日）至疾病进展的首个症状或体征变化出现之日、或开始新的抗肿瘤治疗之日、或因为药物毒性退出试验之日或死亡之日（以最早发生的事件为准）的时间。以达到缓解为治疗目标时，可以结合前期研究的结果提出“治疗失败”的定义，即当治疗达到一定时长仍未实现治疗目标时，继续治疗获得有价值的临床获益可能性很小，则应该停止治疗。此时，“治疗失败”也构成EFS事件。缓解持续时间（Duration of remission，DOR）：定义为从确定缓解之日（完全缓解者为完成骨髓确认的时间）至疾病进展的首个症状或体征变化出现之日、或开始新的抗肿瘤治疗之日、或死亡之日（以最早发生的事件为准）的时间。在计算DOR时，如果最初评价为CRi或PR-L者的后续转为CR或PR，可以评价为CRi或PR-L的时间计算DOR；否则仅能在敏感性分析时计入CRR或ORR并计算DOCR或DOR。总生存期（Overall survival，OS）：定义为从首次接受治疗之日（随机对照研究中为随机之日）至死亡之日的时间。在CLL研究中，建议将死亡原因区分为CLL相关或非CLL相关，试验药治疗期间的非CLL相关死亡，应进一步分析是否与治疗毒性相关，对于高龄患者则需要考虑预期寿命对OS的影响。创新机制-靶点药物应该在前期探索性研究中积极分析治疗后症状改善、缓解率、PFS和OS之间的相关性，作为关键性注册研究中替代终点的选择依据。对前期探索性研究中纳入的受试者进行长期持续的高质量随访，随访数据可以作为关键性注册研究的补充和支持。
（三）生活质量评价及患者报告结局
正如前文所述，考虑到CLL患者中相当一部分为高龄患者，需要在追求深度缓解和降低治疗毒性之间平衡取舍，保持或改善其治疗期间的生活质量（Quality of life，QOL）可能与延长其生存时间同等重要，并且有研究表明QOL对CLL患者的预后判断具有价值[1]。因此，在CLL患者中进行新药临床试验，应该常规进行QOL评估或使用患者报告结局量表获取患者的体验、见解或需求数据，甚至在决定剂量时考虑不同剂量对QOL的影响。QOL的评价可以采用成熟经验证的量表，例如EORTC QLQ-C30及其针对老年患者的增补QLQ-ELD14是临床试验常用的QOL量表；也可以参照相关指导原则[9]研发适合特定药物或人群的PRO测量量表。鼓励在临床试验中对生活质量校正的无症状或毒性生存时间（quality-adjusted time without symptoms of disease or toxicity，Q-TWIST）等质量和生存综合指标进行分析，作为治疗后获益和风险评价的支持性依据。
五、关键性注册研究
本章的内容主要针对关键性注册研究。探索性研究应该与关键性注册研究有良好的延续性，且其研究结果互为支持，因此在设计探索性研究时也可以参考本章提出的定义和要求。
（一）基线评估
初次诊断的患者应该在进入临床试验前，由中心实验室对部分关键诊断指标（例如外周血流式细胞术确定免疫分型）进行复查并进行诊断确认；其他患者人群涉及入排标准中关键要求的检查指标也应以中心实验室的检测结果作为筛查依据。进行全面的查体，尤其是浅表淋巴结、肝脾的触诊。评价体力状态、器官功能、合并症等以进行身体状态评估。进行全面的常规染色体核型分析，采用外周血进行荧光原位杂交技术（FISH）对del（13p）、+12、del（11q）、del（17p）等细胞遗传学异常进行检测，明确是否伴有TP53、IGHV、NOTCH1、SF3B1或BIRC3等基因突变。鼓励研发单位根据新药的靶点或作用机制预测获益患者的生物学特征并有选择地筛选受试者，或在试验中重点观察这些生物学特征对治疗反应的影响，必要时应探索新的生物标志物并分析其对确定新药治疗优势的价值。完成并记录临床分期，包括Binet分期和Rai分期，采用慢性淋巴细胞CLL-IPI）进行危险分层。完成治疗指征评估。
（二）人群定义
既往未经过系统治疗的新诊断患者：临床实践中根据患者的年龄、有无del（17p）/TP53基因突变和身体状态来确定治疗方案，因此在目标人群的定义中需清晰地表述对上述情况的具体要求。若无del（17p）/TP53基因突变，区分为年龄＜65周岁的年轻患者、年龄≥65周岁但身体状态良好的患者、年龄≥65周岁且身体状态欠佳三类。伴有del（17p）/TP53基因突变对化疗反应不佳。此外，可以根据前期研究中确定的优势人群对其他预后相关因素，例如IGHV基因突变状态、CLL-IPI危险分层等，提出相应的要求。复发或难治患者：复发：患者达到CR或PR，缓解持续≥6个月后疾病进展；难治：治疗失败（未获PR），治疗期间或缓解持续＜6个月疾病进展[3]。复发难治的患者将根据前期治疗方案、缓解持续时间、是否伴有del（17p）/TP53基因突变和身体状态确定后线治疗方案，因此在目标人群的定义时应该予以明确。对于难治患者，如果前期治疗方案为需要持续给药的小分子靶向药物，治疗失败者应该明确最短的治疗时长（可以根据药物治疗后中位达缓解时间提出要求）。治疗线数的确定：每种治疗方案应该有足够达到治疗目标的周期数；起始后线治疗前应该有明确记录的前线治疗失败、疾病复发或进展；如果接受某种治疗方案持续缓解≥2年且进展后重复该方案治疗，相同给药方案应该计为1线。分层因素：患者的临床分期、CLL-IPI危险分层、del（17p）/TP53基因突变、IGHV基因突变状态、既往治疗线数、是否对某一类药物难治等均可能影响患者对其他药物/方案的治疗反应，建议根据具体药物和其他研究设计要素选择合理的分层因素。
（三）对照选择
原则上，应该选择目标人群现有最佳治疗手段作为关键性注册研究的对照治疗。按照“5.2人群定义”中所述，CLL患者的治疗决策考虑因素较多，对照方案的选择应与人群定义相匹配。一般而言，伴有del（17p）/TP53基因突变者对化疗反应不佳，现阶段可以选择BTK抑制剂±CD20单抗作为对照治疗；不伴有del（17p）/TP53基因突变者，年轻或身体状态良好者可以选择高强度的免疫化疗方案，而身体状态不佳的患者可以选择降低强度的免疫化疗方案或者去化疗靶向治疗方案作为对照治疗。对照治疗可以是单一的标准方案或推荐方案，也可以是可供研究者选择的多个方案。如果是在现有标准方案或推荐方案的基础上增加新药（add-on）或用新药替换已有药物，建议以增加或替换前的基础方案作为对照治疗。近年来，不断有新的CLL治疗方案出现，循证依据更新很快，临床实践中的治疗理念也在不断发展，因此建议在开展关键性注册研究前就对照治疗的选择与药审中心进行沟通交流。Le CLL est actuellement en cours de réalisation.相同，在开展国际多中心临床试验时应该关注协调，积极与药审中心进行沟通交流。
（四）研究终点
CLL的主要治疗目标包括症状改善、持久的疾病缓解和延长生存时间[2]，在确定临床试验的主要终点时应结合目标人群的特征、药物的作用机制和安全性特征选择既符合治疗目标又能体现药物治疗优势的指标作为主要研究终点。无论直接的治疗目标是什么，都不应该以牺牲患者的生存时间为代价，并且应该在延长生存时间时兼顾患者生活质量的保持或改善。CLL是一种惰性疾病，按照CLL-IPI的危险分层，即使高危人群5年生存率也达到63.6%[3]，在以OS作为主要疗效终点不具有可操作性时，以替代终点PFS作为主要疗效终点支持常规批准是可以接受的[10]。在以PFS主要疗效终点的主要分析结果作为上市许可申请的关键性数据时，同期的OS数据应该显示出PFS获益与OS改善之间存在良好的相关性。在完成主要疗效终点的主要分析后，应继续对PFS、OS等时间相关指标进行长期随访，作为整体获益风险评价的依据。在对OS数据进行分析时，应考虑死亡原因尤其非CLL相关死亡对结果的影响，区分治疗毒性导致的死亡和患者衰老引起的死亡，必要时可采用年龄校正后的预期寿命等指标对死亡数据进行敏感性分析。应该提供独立疗效评价委员会盲态下评估的ORR、PFS结果，与研究者评估结果相互支持。关键性注册研究须按照本技术指导原则“4.3生活质量评价及患者报告结局”中的要求，对患者的QOL进行评估，作为获益风险评价的一部分。无质量或低质量的生命延续是不具有临床价值的。近年不断涌现新药物和新方案，CLL患者的PFS显著改善，即使以PFS作为主要疗效终点的临床研发周期也被明显延长，给新药研发带来了不小的挑战。鼓励研发机构从以下几个方向加强探索：1、优势人群挖掘。探索创新药在对现有治疗手段反应不佳者中是否有突出优势，例如IGHV未突变和CLL-IPI危险分层为极高危都是独立的预后因素，意味着更短的PFS和OS；探索可进行人群富集的生物标记物，打破常规的诊断局限，扩大目标适应症人群缩短研发周期。2、替代终点与临床终点的相关性研究。在探索研究阶段，积极发现可代表药物治疗优势的有效性指标，研究并验证该有效性指标成为与临床终点具有良好相关性的替代终点的可行性。3、突破传统治疗策略。对当前常规治疗策略无法满足的临床需求进行深入地剖析提出解决思路，并在新药临床研究中加以探索验证作为关键性注册研究的设计依据。
六、安全性评价
由于CLL患者多数因原发病影响存在血细胞降低，因此在治疗期间发生外周血细胞下降，需分析其原因是治疗相关的血液毒性还是疾病复发/进展，必要时应该进行骨髓穿刺或活检。临床试验中，在患者起始治疗前进行一次骨髓穿刺/活检，有助于对治疗期间原因不明的外周血细胞下降进行鉴别。由于多数CLL患者在临床试验的基线期即存在一定程度的外周血细胞计数降低，因此采用与其他瘤种相同的血液系统毒性评价标准，可能会导致起始治疗时患者已经存在2-4级血液系统毒性。因此，针对CLL的特点，可以考虑采用表1所示的改良后血液系统毒性评级标准[1]。
非血液系统毒性的评级与其他瘤种采用相同的标准，通Le NCI-CTCAE的最新版本。
七、上市后要求
Le CLL est responsable de la situation :1、继续充实长期用药的安全有效性数据：上市前注册研究继续随访，上市后开展真实世界研究，广泛收集患者长期用药的安全有效性数据，并且在更具多样性的大样本人群中观察用药的安全性。2、给药方案优化：很多给药方案相关的问题可能无法通过上市前注册研究得到解决，例如长期不间断给药的合理性和停药时机，应在上市后继续研究优化。考虑到个体风险和预后因素对CLL治疗方案选择的影响，鼓励申请人在药物上市后继续探索研究具有不同特征患者是否需要接受差异化治疗。3、临床风险管理计划：针对老年患者的特点制定合理的患者关爱计划或教育材料，减少老年患者用药错误风险，或降低因长期与其他药物合并使用带来的风险。
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